肥胖及其相關代謝疾病已經在全球范圍內蔓延，遺傳背景、生理特征、生活環境和生活方式均可引起肥胖。白藜蘆醇（RSV）是一種抗肥胖的天然多酚，但其抗肥胖的機制并不清楚。腸道菌群和肥胖等代謝疾病有著密切聯系。中國農業大學王盼博士在Free Radical Biology and Medicine雜志上發表題為《Resveratrol reduces obesity in high-fat diet-fed mice via modulatingthe composition and metabolic function of the gut microbiota》的研究成果，通過基因組與代謝組學技術，對RSV處理后高脂喂養（high-fatdiet，HFD）小鼠與正常喂養小鼠之間的腸道菌群與代謝差異探究RSV的減肥機制，為RSV與腸道菌群的相互作用在宿主健康中的作用提供了明確證據，并為肥胖及其相關疾病的治療提供了理論依據。
圖1
分組說明：
SD：正常膳食組
SDR：正常膳食+白藜蘆醇組
HFD：高脂膳食組
HFDR：高脂膳食+白藜蘆醇組
研究材料
RSV可以降低高脂喂養小鼠的體重、脂肪積累和腸道氧化應激
高脂膳食喂養會導致小鼠體重和脂肪增加，但補充RSV會改善這種情況。RSV顯著降低了HFD組小鼠FAS、SERBP-1c、和PPARr mRNA的表達且上調了HSL和LPL等脂肪酸氧化基因以及UCP1、PRDM16、PGC-1α的表達。此外，在氧化應激方面，RSV顯著降低了HFD組小鼠ROS、MDA含量且上調了SOD和T-AOC水平（見圖2）。
圖2
RSV改變了HFD組小鼠腸道菌群的組成
通過16SrRNA分析發現糞便樣本中Firmicutes 和Bacteroidetes兩種菌是主要腸道菌，且RSV處理組中Bacteroidetes均顯著上調。此外RSV處理提高了Blautia的豐度同時降低了Desulfovibrio和Lachnospiraceae_NK4A136_group的豐度。最終選取Allobaculum（SD）、Helicobacter、Bacteroides（SDR）、Desulfovibrio、 Lachnospiraceae_NK4A136_group、Ruminiclostridium_9（HFD）、Blautia、Lachnoclostridium（HFDR）作為biomarkers，分屬組別見各菌群后括號（見圖3）。
圖3
RSV改變了HFD組小鼠腸道菌群的功能
通過CAZy和KEGG分析顯示共有10個CAZy subsystems的豐度發生明顯變化，主要與碳水化合物、氨基酸和能量代謝等基因相關，另外HFD組有18條KEGG通路與RSV的特異性作用有關。HFD喂養明顯上調與淀粉和乳糖降解相關的CAZysubsystems。此外，與SD組相比HFD組的氨基酸、維生素代謝等均顯著降低，但在補充RSV后恢復正常（見圖4）。
圖4
腸道菌群介導RSV的抗肥胖作用
通過糞便移植實驗發現移植后小鼠代謝指數有所改善，移植SDR小鼠糞便后HFD組小鼠空腹血糖和胰島素含量明顯降低，同時對兩者的耐受性也增加。此外，移植RSV小鼠糞便后，HFD小鼠脂肪酸氧化等基因的表達也得到改善。糞便移植增加了HFD小鼠Allobaculum,Bacteroides 和 Alistipes的豐度并降低了Desulfovibrio的豐度（見圖5）。
圖5
腸道菌群介導的RSV降解在促進腸道代謝產物的產生中起著重要作用
通過非靶向代謝組學分析發現RSV處理組氨基酸的合成和代謝相關的代謝物濃度相對于SD組明顯上升；HFD組棕櫚酸和膽固醇等與脂肪酸代謝等有關的代謝物濃度明顯升高，RSV處理后恢復為正常水平，同時使4-HPP(4-hydroxyphenylpropionicacid)、4-HPA(4-hydroxyphenylaceticacid)、3-HPP(3-hydroxyphenylpropionicacid)等氨基酸代謝相關的代謝物含量增加。相對于SD組，RSV處理后4-HPA、3-HPP等明顯增加，但經過抗生素處理后這兩種物質含量均下降，表明4-HPA和3-HPP是RSV的腸道菌群代謝產物。體外實驗結果顯示3-HPP和4-HPA顯著抑制脂質合成基因的表達并增強了脂肪酸氧化基因的表達（見圖6）。
圖6
本研究通過代謝組學與16S等方法，深入探究了RSV的減肥作用機制，發現RSV改變了腸道菌群的組成和功能，促進脂肪酸氧化基因的表達并抑制了脂質合成基因。為我們提供了兩種RSV的減肥機制：①RSV通過改善腸道菌群的組成、功能和腸道氧化狀態影響宿主健康；②RSV通過腸道菌群分解成3-HPP和4-HPA產生有益作用。
WANG Pan, GAO Jianpeng,KE Weixin, WANG Jing, LI Daotong, LIU Ruolin, JIA Yan, WANG Xuehua, CHEN Xin,CHEN Fang, HU Xiaosong. Resveratrol reduces obesity in high-fat diet-fed micevia modulating the composition and metabolic function of the gut microbiota.FreeRadic Biol Med.2020,156: 83-98.
