鐵死亡是一種受調節的細胞死亡形式，其特征在于脂質過氧化的鐵依賴性積累達到致死水平。當細胞胱氨酸運輸蛋白受到抑制（如Erastin），胞內谷胱甘肽（GSH）會被耗盡，最終導致谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）失活和脂質過氧化積累，達到一定程度即可誘發細胞死亡，GPX4酶受到抑制（如RSL3）也可以直接導致這一作用。鐵死亡的敏感性與許多生物過程緊密相關，包括氨基酸，鐵和多不飽和脂肪酸代謝，以及谷胱甘肽，磷脂，NADPH和輔酶Q10的生物合成。鐵死亡與哺乳動物退行性疾病（例如：阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病和帕金森綜合征）、腫瘤、中風、腦出血、外傷性腦損傷、局部缺血-再灌注損傷和腎衰竭相關的病理性細胞死亡有關。鐵離子螯合劑可以抑制這一過程，很多抑制或緩解脂質過氧化的藥物均可抑制鐵死亡進程，包括親脂性抗氧化劑和脂質過氧化抑制劑等等，但不能被凋亡或自噬抑制劑抑制。

圖1 鐵死亡相關疾病

對鐵死亡的調控，主要集中在System Xc－、GSH代謝、調控谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)活性和ROS生成等方面。

（1）System Xc－調控：System Xc－由SLC3A2和SLC7A11二聚體組成，嵌于細胞膜表面。SLC7A11是發揮功能的主要亞基，可將胱氨酸轉運入胞，用于合成GSH；因此，抑制SLC7A11表達可誘導鐵死亡發生。p53作為一種抑癌基因，就是通過下調systemXC-組分SLC7A11的表達抑制細胞對胱氨酸的攝取，導致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，削減細胞抗氧化能力，增強細胞對鐵死亡的敏感性。同時，研究發現，在人腫瘤細胞中SLC7A11過度表達，這種過表達能夠抑制活性氧誘導的“鐵死亡”，同時削弱p533KR介導的對腫瘤生長的抑制作用。

（2）GSH和GPX4調控：研究認為GPX4是細胞生存的關鍵，也是鐵死亡的核心調控蛋白，GPX4 能降解小分子過氧化物和某些脂質過氧化物，抑制脂質過氧化。如果不能有效地被Gpx4淬滅，磷脂氫過氧化物能夠在過渡金屬(如鐵)存在的情況下引發催化反應，最終導致細胞死亡。研究發現，若細胞中 GPX4 表達下調則會對鐵死亡更敏感；敲降GPX4即可誘導鐵死亡發生；相反，若上調 GPX4 的表達，則會產生對鐵死亡的耐受。丁硫氨酸亞砜胺(BSO)可抑制GSH合成、下降GPX4活性，導致鐵死亡發生。RSL3可以直接與GPX4蛋白結合使其失活，誘導脂質ROS產生，導致細胞鐵死亡發生。另外，過表達GPX4細胞表現出對RSL3的抵抗性，抑制其誘導的細胞鐵死亡。

圖2 鐵死亡通路

（3）ROS調控：誘導鐵死亡發生均會導致細胞內脂質ROS升高，從而引起細胞死亡，這也是脂質抗氧化劑可抑制鐵死亡的原因。線粒體作為含鐵豐富(鐵是線粒體氧化呼吸鏈必需離子)、產生ROS為主的細胞器，被認為是鐵死亡發生的重要場所。它既是細胞內產生ROS的重要場所，其脂肪酸代謝又為細胞鐵死亡提供特定的脂質前體。p53也能夠通過ROS應答和"鐵死亡"抑制腫瘤生長。