用代謝組學平臺分析異構蔗糖對非酒精性脂肪肝患者 胰島素抵抗及代謝產物的影響
研究背景
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一種大流行疾病，全世界三分之一的人口受其影響。由于肝臟是胰島素的靶器官之一，NAFLD患者胰島素抵抗發生率較高，胰島素抵抗的增加不僅與2型糖尿病的發生有關，還與危及生命的疾病如肝硬化、肝癌和NAFLD患者的心血管疾病的發生有關。因此，改善胰島素抵抗是NAFLD患者的一個重要治療目標，抗糖尿病藥物包括吡格列酮，胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)類似物和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑可導致糖尿病合并NAFLD患者的代謝和組織學改善。
然而，目前還沒有有效的藥物被批準用于NAFLD患者。異構蔗糖是一種天然的雙糖，據報道可以改善肥胖患者的糖和脂代謝。Isomaltulose是一種自由葡萄糖和果糖組成,類似于蔗糖，isomaltulose和蔗糖在小腸中消化成葡萄糖和果糖貢獻相同的熱值。然而，由于葡萄糖和果糖之間存在糖苷鍵的結構特點，異麥芽糖的分化速度明顯慢于蔗糖，此外，異構蔗糖還影響腸道激素的分泌，如葡萄糖依賴性胰島素性多肽(GIP)和GLP-1，導致胰島素抵抗的改善。因此，異構蔗糖是一種低糖指數的甜味劑，也是一種功能性雙糖，目前被用于各種醫療食品和飲料中。
實驗設計
研究人員選擇CE?TOFMS平臺對5例NAFLD男性患者分別攝入異構蔗糖和蔗糖(對照組)進行研究分析，研究旨在探討異構蔗糖對NAFLD患者胰島素抵抗及多種代謝產物的影響。
實驗結果
通過代謝組學分析，對照組與異構蔗糖組有52種代謝物發生了顯著的變化。
Metabolite | Category | Ratio | P-value | |
1 | L-Arginine | Amino acid | 5.00 | 0.0001 |
2 | L-Ornithine | Urea cycle | -25.00 | 0.0001 |
3 | N-Acetylornithine | Arginin, proline metabolism | 33.33 | 0.0001 |
4 | Glycodeoxycholate | Bile acid | 4.55 | 0.0001 |
5 | Urea | Urea cycle | -1.45 | 0.0002 |
6 | Betaine | Glycine, serin metabolism | -5.88 | 0.0005 |
7 | D-Xylulose | Sugar | 1.72 | 0.0006 |
8 | Glycocholate | Bile acid | 16.67 | 0.0006 |
9 | 6-Aminohexanoate | Fatty acid metabolism | 2.94 | 0.0008 |
10 | Indole acetate | Tryptophan metabolism | -0.24 | 0.0008 |
11 | Theobromine | Caffeine metabolism | -0.79 | 0.0010 |
12 | Taurodeoxycholic acid | Bile acid | 12.50 | 0.0011 |
13 | Uridine | Pyrimidine metabolism | 4.55 | 0.0017 |
14 | L-Lactic acid | Glycolysis | 0.40 | 0.0022 |
15 | Eicosadienoic acid (20:2) | Fatty acid | -0.12 | 0.0024 |
16 | D-Glycerate | Glycine, serin metabolism | 100.00 | 0.0026 |
17 | 1-6-Anhydro-beta-d-Glucose | Sugar metabolism | 2.17 | 0.0030 |
18 | N-N-dimethylarginine | Arginin, proline metabolism | -5.26 | 0.0032 |
19 | Tridecanoic acid | Fatty acid | 14.29 | 0.0041 |
20 | Taurocholate | Bile acid | 12.50 | 0.0046 |
21 | Creatinine | Arginin, proline metabolism | -1.41 | 0.0055 |
22 | Choline | Glycine, serin metabolism | -0.54 | 0.0069 |
23 | Gramine | Tryptophan metabolism | -9.09 | 0.0070 |
24 | 5-Oxoproline | Glutathione metabolism | -6.67 | 0.0087 |
25 | Pseudouridine | Pyrimidine metabolism | -1.15 | 0.0103 |
26 | Eicosenoic acid (20:1) | Fatty acid | -0.14 | 0.0103 |
27 | (R)-3-Hydroxybutanoate | Butanoate metabolism | 14.29 | 0.0113 |
28 | Taurocyamine | Taurine and hypotaurine | -0.66 | 0.0118 |
29 | Hydroxypropionic acid | Pyrimidine metabolism | 2.33 | 0.0131 |
30 | D-Glyceraldehyde | Sugar metabolism | 0.33 | 0.0143 |
31 | Docosapentaenoate | Fatty acid | -0.74 | 0.0158 |
32 | 4-Methyl-2-oxopentanoate | Valine,leucine isoleucine | 3.45 | 0.0178 |
33 | Hyodeoxycholate | Bile acid | 0.38 | 0.0179 |
34 | L-Histidine | Amino acid | -5.26 | 0.0183 |
35 | L-Methionine S-oxide | Cystein metabolism | -1.02 | 0.0190 |
36 | Undecanoate (11:0) | Fatty acid | -16.67 | 0.0191 |
37 | beta-D-Glucose | Sugar | 1.56 | 0.0206 |
38 | Abscisate | Plant metabolites | -10.00 | 0.0216 |
39 | N2,N2-Dimethylguanosine | Nucleotide metabolism | -0.18 | 0.0218 |
40 | 1-5-anhydro-D-glucitol | Sugar | -7.69 | 0.0223 |
41 | 1-Methylhistidine | Histidine metabolism | -1.92 | 0.0250 |
42 | beta-hydroxyisovaleric acid | Valine, leucine and isoleucine | -2.00 | 0.0251 |
43 | Arachidonate | Fatty acid | -0.01 | 0.0287 |
44 | N,N-Dimethylglycine | Glycine, serin metabolism | -5.56 | 0.0290 |
45 | (±)?1,2?Diphenylethylenediamine | Unclassified | ?2.04 | 0.0301 |
46 | Caffeine | Caffeine metabolism | -0.06 | 0.0355 |
47 | α-D-Glucose 6-phosphate | Glycolysis | 50.00 | 0.0364 |
48 | (S)(+)-Allantoin | Purine metabolism | 0.75 | 0.0398 |
49 | Chenodeoxycholate | Bile acid | 0.51 | 0.0411 |
50 | Homogentisate | Phenylalanine tyrosine metabolism | -0.62 | 0.0424 |
51 | Ranitidine | Unclassified | ?2.17 | 0.0432 |
52 | L-Tryptophan | Amino acid | -1.96 | 0.0463 |
在這52種變化的代謝物中，包含了多種膽汁酸(6種代謝物)、脂肪酸(6種代謝物)或甘氨酸/絲氨酸代謝(4種代謝物)。在膽汁酸、脂肪酸和甘氨酸/絲氨酸代謝途徑中，牛去氧膽酸水平升高，花生四烯酸水平降低，甜菜堿水平升高。然而，之前有人報道牛去氧膽酸可以減少高脂肪飲食誘導的磷脂、鞘磷脂和神經酰胺的增加，從而改善小鼠模型的胰島素抵抗?；ㄉ南┧岜粓蟮揽上抡{胰島素依賴型葡萄糖轉運蛋白基因，導致胰島素抵抗增加。此外，甜菜堿最近被報道通過激活誘導NLRP3來改善胰島素抵抗。這些先前的報道支持，在本研究中，異構蔗糖可能通過改變膽汁酸、脂肪酸和甘氨酸/絲氨酸代謝，潛在地改善胰島素抵抗。
研究人員通過代謝組學分析得知，在異構蔗糖組血清中，精氨酸水平顯著下降，鳥氨酸水平顯著升高。據報道，精氨酸在胰島素信號通路中抑制胰島素受體底物-1、磷脂酰肌醇3-激酶和Akt的基因表達，導致胰島素抵抗增加；鳥氨酸可調節肌肉組織中的生長激素/胰島素樣生長因子-1/胰島素樣生長因子結合蛋白3復合物，從而改善胰島素抵抗.。結合膽汁酸、脂肪酸和甘氨酸/絲氨酸代謝的改變，精氨酸和鳥氨酸的改變可能有助于改善NAFLD患者的胰島素抵抗。
實驗結論
最后，研究人員提出一個主要局限性是樣本量小，需要進一步的研究來驗證這個結果。另一個限制是，異構蔗糖的味道與蔗糖略有不同，受試者可能會識別出異構蔗糖和蔗糖之間的差異。然而，味道與化學結構有關，在這項研究中，在給藥前進行隨機分配，然后，受試者在床上休息，在給藥過程中禁食。因此，異構蔗糖和蔗糖的口味差異對結果沒有影響 。
綜上所述，研究人員發現異構蔗糖主要通過改變NAFLD患者的各種代謝來改善NAFLD患者的胰島素抵抗。
